肺癌新的分子靶向药物研究进展肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，因为传统的化疗对非小细胞肺癌（NSCLC）效果有限，因此，迫切需要一些新的治疗方法。近年来分子靶向药物在肺癌方面取得一定成效，但由于价格昂贵，治疗方案也不成熟，有待深入研究。分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药,相对于传统化疗药物有很多优势,形成了一门治疗肿瘤的新领域，主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂等。攻击肺癌细胞的靶点有多方面,目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点,如单克隆抗体针对细胞膜分化相关抗原、细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体上的酪氨酸激酶,以及法尼基转移酶,基质金属蛋白酶等。附表肺癌新的分子靶向药物药品名商品名作用靶点1.酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼片（Gefitinib）易瑞沙（Iressa）HER1/EGFR厄罗替尼（Erlotinib）他昔瓦（Tarceva）HER1/EGFR拉帕替尼（Lapatinib）HER-2/EGFR双重抑制剂2.新生血管抑制剂贝伐单抗（Bevacizumab）阿瓦斯丁（Avastin）VEGF西妥昔单抗（Cetuxmab）爱必妥（Erbitux）EGFR1泛尼特单抗（Panitumumab）ABX-EGFEGFR1曲妥珠单抗（Trastuzumab）赫赛汀（Herceptin）EGFR2/Her-2/neu伊马替尼（Imatinib）格列卫（Glivec）CD117重组人血管内皮抑素（rhEndostatin）恩度(YH-16)血管内皮素整合素拮抗剂（Vitaxin）v整合素基质金属蛋白酶抑制剂（Prinomastat）基质金属蛋白酶内皮生长因子抑制剂(Thalidomide)反应停内皮生长因子法尼基转移酶抑制剂(Zarnestra)法尼基转移酶3．维甲酸受体（RXR）抑制剂(Bexarotene)RXR5．蛋白酶小体抑制剂(Bortezomib,Velcade)蛋白酶小体6．环氧合酶2（Cox2）抑制剂:西乐葆（Celecoxib）Cox27．叶酸抑制剂:培美曲塞二钠（Pemetrexed）阿莱慕塔（Alimta）叶酸一、酪氨酸激酶抑制剂NSCLC中EGFR和HER2基因通常被扩增,受体基因过表达(EGFR表达率40%～80%，其中鳞癌为85%,腺癌和大细胞癌为65%,而小细胞肺癌罕见EGFR表达)。20%～30%NSCLC患者HER2过表达。这种过表达与预后不良、转移率高和总生存期短相关,对判断术后疾病复发的高危性有意义。酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点是酪氨酸蛋白激酶（PTK），抑制细胞膜表面EGFR细胞内的众多酪氨酸激酶自磷酸化作用，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的发展，诱导其凋亡。酪氨酸激酶抑制剂主要有EGFR酪氨酸激酶抑制剂和Bcr-Abl(一种下调肿瘤激酶)酪氨酸激酶抑制剂两种。1．EGFR酪氨酸激酶抑制剂：目前，针对信号传导分子-蛋白激酶而设计的EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要有三种：吉非替尼、厄罗替尼和拉帕替尼。（1）吉非替尼（Gefitinib），又称易瑞沙（Iressa）吉非替尼是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物—EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。主要适用于治疗NSCLC和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌等。每日早餐后一小时口服250mg，可以达到治疗肿瘤的目的。增加剂量并不能提高疗效反而增加毒性。据Ochs等在2004年ASCO会议报道,吉非替尼曾在全球开展慈善供药试验(EAP),至2003年7月有21064例III/IV期化疗失败或无法耐受化疗的NSCLC患者服用吉非替尼,其中9501例患者随访1年,20.1%的患者服药6个月以上,全组患者中位生存期5.3个月,1年生存率29.9%,女性、亚洲人种、III期患者疗效较高。易瑞沙可单独用于铂类和紫杉醇类化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC，不推荐使用联合化疗方案。最常见不良事件为腹泻、皮疹、痤疮、皮肤干燥、恶心和呕吐。临床试验显示，包括中国在内的东方人群接受易瑞沙治疗的结果非常显著。一项关于易瑞沙延长肺癌患者生存期的国际多中心临床试验（ISEL）的初步分析结果显示，参加试验的东方人群的存活期中位数延长了4个月，几乎是其他受试组的两倍。可以使一些肺癌患者的肿瘤显著缩小，癌症症状明显缓解。该结果再次证实了以往的临床研究结果，确证易瑞沙治疗东方病人的有效性。许多学者发现EGFR突变的NSCLC肿瘤细胞对TKIs相当敏感。在EGFR中体细胞突变最常发生于腺癌、非吸烟者，亚洲人和女性。检测EGFR突变成为判断TKIs是否敏感的重要指标。但作为EGFR信号传导介质的K-ras突变，则与TKIs抵抗有关。继发突变是methionine取代激酶区790位上的threonine(T790M)。肿瘤细胞T790M的变异可导致对易瑞沙耐药，药物的溢出和蛋白结合也可阻止易瑞沙与靶位的结合。在ISEL临床试验中，未显示出易瑞沙比安慰剂组能延长患者生存期，因此现FDA已不再批准易瑞沙用于西方国家NSCLC的治疗。（2）厄罗替尼（Erlotinib)，又称他昔瓦（TARCEVA）Erlotinib是一种1型EGFR/HER1酪氨酸激酶抑制剂，可口服，具有高效、高度特异的性质。Erlotinib为间二氮杂萘胺。适应于对至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的NSCLC患者的治疗。剂量和用法：TARCEVA推荐的每日剂量为150mg，在饭前1小时或饭后2小时服用。直到病情进展或出现无法接受的不良反应才停药。从另外两项临床试验TALENT（n=1172）和TRIBUTE(n=1059)得出的结论是：将TARCEVA与含铂化疗方案[卡铂＋泰素)或吉西他滨＋顺铂联合用于局部晚期或转移的NSCLC患者的一线治疗没有临床受益。因此，不推荐这类联合方案。TARCEVA有可能取代IRESSA而成为治疗NSCLC的三线治疗药物。通过一组随机、双盲、安慰剂对照的临床研究评价TARCEVA的安全性及疗效。受试人数为731人，均为局部晚期或转移的NSCLC患者（对至少一个化疗方案失败），按2:1随机分配到接受每日一次口服TARCEVA150mg或安慰剂（488名为TARCEVA组，243名为安慰剂组），直到病情进展或出现无法接受的毒性才停药。结果显示，Tarceva中位生存期6.7月(安慰剂组4.7月)，无进展生存期（PFS）9.9周，中位缓解时间34.3周，有效率(CR+PR)8.9%（安慰剂1%），1年生存率31.2%(安慰剂组21.5%)，均较安慰剂组明显提高。TARCEVA对患者肿块EGFR阳性者（有效率为11.6%）和不吸烟者效果更好。.不良反应：接受TARCEVA治疗的患者最常见的不良反应是皮疹、腹泻、食欲减退和疲乏各。皮疹发生的中位时间是8天，腹泻发生的中位时间是12天。出现皮疹患者的生存期比未出现皮疹患者的生存期明显延长(p0.0001)，表明皮疹可能是治疗有效的一个重要标志。（3）拉帕替尼（Lapatinib）：为EGFR和HER-2双重抑制剂Lapatinib是苯胺喹唑啉类衍生物，是一种口服的ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)的双重抑制剂,其对肿瘤增殖和生存的信号传导的抑制作用强于单一受体抑制剂。在I期临床试验中发现，Lapatinib有很好的耐受性，最常见的不良反应是1~2级的消化道反应。临床试验发现，对gefitinib耐药的NSCLC也部分疗效。在另外一组63名晚期或转移性NSCLC进行了II期随机临床试验中，给予口服1500mg/日（QD组）或500mg2/日（BID组）。3级不良反应QD和BID组分别为腹泻(12%,0%),恶心(9%,3%),呕吐(9%,3%),疲劳(3%,3%),呼吸困难(3%,7%)和背痛(0%,7%)。表明Lapatinib有很好的耐受性，副作用较轻。剂量和用法：Lapatinib推荐的每日剂量为1250mg，在饭前1小时或饭后2小时服用。2．Ab1/Kit酪氨酸激酶抑制剂：格列卫（Glivec），又名甲磺酸伊马替尼（Imatinib）：选择性抑制少数相关的酪氨酸激酶，包括c-kit(CD117)、bcr-abl和PDGF受体。主要用于慢性粒细胞性白血病和胃肠间质瘤。在一组II期临床试验中,29名c-kit阳性的SCLC随机分为两组,A组7例为以前治疗后进展3个月的病人,B组22例为以前治疗后进展3个月的病人。每组均给予Imatinib400mg，2/日，28天一个周期。3级非血液性不良反应发生率为52%（主要为恶心，呕吐，呼吸困难，疲乏等）。两组MST分别为3.9和5.3个月，MTP分别为1和1.1个月。早期疾病进展率为29%,早期死亡率为29%，患者拒绝率为42%。因此，Imatinib不适合c-kit表达阳性的SCLC的治疗。二．新生血管抑制剂 人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成,因此抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了非细胞毒性的新途径。1．贝伐单抗(Bevacizumab,rhuMAb-VEGF)，商品名阿瓦斯汀（Avastin）：是第一个重组的人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗,能够结合并阻断VEGF的作用,从而发挥抗肿瘤活性。主要用于结直肠癌、乳腺癌、NSCLC和肾癌。在一组随机、多中心II期临床试验中，99名新近诊断的IIIB期(伴有胸腔积液)和IV期或复发性NSCLC随机接受卡铂/紫杉醇治疗，或卡铂/紫杉醇+bevacizumab治疗，均为每3周一次。结果显示，Bevacizumab(15mg/kg)+卡铂/紫杉醇组与单纯化疗组比较明显增加反应率（RR31.4%vs18.8%)和平均疾病进展时间
